特别推荐丨2021诺贝尔生理或医学奖背后的小故事——没接到电话看直播
撰文 | 唐逸泉（复旦大学脑科学研究院 青年研究员）
2021年9月16日，科技部正式发布科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目（也就是筹划多年的“中国脑计划“）2021年度项目申报指南的通知，涉及59个研究领域和方向，国家拨款经费预计超过31.48亿元人民币。其中，方向8为：“机械力感知的分子细胞与神经机制”。研究内容为围绕触觉、本体觉、痛痒觉、内脏觉、听觉等，系统研究机械力信号在神经系统中的感知、传递、解码及整合的分子以及神经环路机制，鉴定介导触、压、震动、声、痛等不同形式机械刺激的相应分子受体和受体复合物并揭示其作用机制；解析不同形式机械力刺激从初级感觉神经元上行传递到大脑感觉中枢的神经细胞类型、神经环路及工作机制，揭示不同形式机械力感知的整合机制。
不到一个月后的10月4日，2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，也正好颁给了神经科学领域的研究工作，美国加州大学旧金山分校的David Julius教授和美国Scripps研究所的Ardem Patapoutian教授（图1）因为发现温度和触觉受体获奖，其中触觉受体的部分和上述的中国脑计划里的方向8直接相关。这也是自美国哥伦比亚大学的Richard Axel教授（【致敬】换方向后获诺奖的大师Richard Axel）和他曾经的博士后、现就职于Fred Hutch癌症研究所的Linda B. Buck教授因为发现嗅觉受体获得2004年的诺贝尔生理学或医学奖之后，时隔17年，感觉神经生物学领域再度斩获这项科学界的至高荣誉（味觉和听觉研究领域的大牛们看来需要长寿一些）。
图1. David Julius（左）和Ardem Patapoutian（右）
值得一提的是，David Julius曾经是Richard Axel的博士后，他在Axel实验室的时候克隆发现了血清素1c受体【1】。他的博士导师Randy Schekman也是诺奖得主，因研究蛋白质的囊泡运输获得2013年的诺贝尔生理学或医学奖。Randy Schekman的博士导师Arthur Kornberg因发现DNA聚合酶获得1959年的诺贝尔生理学或医学奖，而Arthur Kornberg曾经的三位导师，Carl Ferdinand Cori和Gerty Cori夫妇因发现糖代谢中的酶促反应获得1947年的诺贝尔生理学或医学奖，Severo Ochoa则和Arthur Kornberg一起获得1959年的诺贝尔生理学或医学奖。因此，David Julius可以说是他们学术支派里的第四代诺奖得主。另外，上一位博士和博后导师加上自己全都是诺奖得主的人叫Jennifer Doudna，大名鼎鼎的基因编辑CRIPSR女王，去年的诺贝尔化学奖得主，她的博士导师叫Jack Szostak，因发现端粒获得2009年的诺贝尔生理学或医学奖，她的博后导师叫Thomas Cech，因发现RNA的催化活性获得1989年诺贝尔化学奖。所以，拿诺奖的诀窍，除了做出原创性工作，还有就是找个诺奖得主当导师？最好是找两个。
Ardem Patapoutian教授的经历则要坎坷一些。他于1967年出生于黎巴嫩首都贝鲁特，是家中三个孩子里最小的一个。黎巴嫩从1975年到1990年一直在内战，他在贝鲁特美国大学上了一年大学后就被军队抓了。几个月后，18岁的他以难民身份来到美国洛杉矶。刚到美国的第一年，Ardem过得很挣扎，为了赚钱上大学，他打工送披萨，还每周帮当地一家亚美尼亚报纸写星座运势（占星术）。后来他拿到加州大学洛杉矶分校（UCLA）的offer，重启大学生涯。在UCLA的时候，为了要教授的推荐信申请医学院，他加入Judith Ann Lengyel教授的果蝇发育生物学实验室，和研究生Eirikur Steingrimsson（现在是冰岛大学医学院的教授）学习分子生物学。当得知读研究生可以拿到每个月1000美元的津贴（多么朴素的理由），他毅然弃医从理，去加州理工读博士，开启了自己的辉煌科学生涯。
两位教授获知自己获奖的方式都很有趣。瑞典公布诺奖的时间对于身处加州的David Julius和Ardem Patapoutian都不算友好（半夜两点半），因此两位教授都没第一时间接到诺奖委员会的电话。David Julius是先收到了他住在Santa Cruz的嫂子的信息：“瑞典有个叫Thomas Perlmann（诺奖委员会总秘书）的人找到了我想给你打电话，我不想把你的电话号码给他，但他似乎还挺靠谱的，你可以自己打回去。”David Julius的夫人Holly Ingraham也是加州大学旧金山分校的教授，她认识Thomas Perlmann，于是他们决定给Thomas Perlmann回个电话，听听看是否是她熟悉的声音。确实是。但是电话里Thomas Perlmann说他只能聊三分钟了，因为再过五分钟，他就要去开新闻发布会宣布这个消息，他们可以自己上Youtube看直播，于是出现了图2中的一幕。
Ardem Patapoutian则是先接到了自己住在洛杉矶的92岁老父亲的电话，告诉他诺奖委员会因为打不通Ardem电话，找到了自己。于是Ardem和自己儿子在床上一起看的直播（图3）。
言归正传，其实数年以前，笔者就认为David Julius和Ardem Patapoutian一起获奖属于天作之合（特别推荐Neuron | 唐逸泉博士解析听觉受体如何感受机械力刺激——兼谈五种感觉受体（视听嗅味触）研究小史）。首先，温度感觉和包括触觉和本体觉在内的机械力感觉加在一起正好是躯体感觉（somatosensation）；其次，温度和机械力都是物理刺激（嗅觉味觉都算化学刺激感觉）；再次，温度和机械力受体都是离子通道（视觉受体、嗅觉受体、以及除咸味和酸味之外的味觉受体都是G蛋白偶联受体）；最后，虽然从最大的科学贡献来说，David Julius实验室（第一作者是现在就职于美国约翰霍普金斯大学医学院的Michael Caterina教授）发现了哺乳动物里第一个(热)温度感知受体TRPV1【2】，Ardem Patapoutian实验室（第一作者是现在就职于法国艾克斯马赛大学的Bertrand Coste教授）发现了哺乳动物里第一类机械力感知受体Piezo1和Piezo2【3】，但二人实验室又都分别独立发现了感受低温的受体TRPM8【4,5】,且Ardem Patapoutian实验室还发现了感受伤害性低温刺激的受体TRPA1【6】。果不其然，去年，有“小诺贝尔奖”称号的Kavli Prize（奖金也不少，有100万美元）就颁给了这二位，今年又继续将诺奖收入囊中。诺奖委员会给出的颁奖理由是：“发现了温度和触觉受体”，并重点点评了TRPV1（热受体）、TRPM8（冷受体）和Piezo（力受体）三类离子通道的发现。TRPV1和Piezo都是明星分子，其功能意义超越了温度和触觉感知。如图4所示，TRPV1和各种疼痛反应都相关，是疼痛治疗药物开发的热门靶点。而Piezo的功能则更广泛，几乎参与了身体内各种组织器官和生理过程的机械力感知，在包括感觉神经元、内皮细胞、红细胞、平滑肌细胞、上皮细胞以及成骨细胞等多种细胞类型中介导机械敏感阳离子电流。Piezo1介导的机械转导参与红细胞体积调节、骨骼发育和重塑、心血管发育与功能、肾功能、轴突再生、先天免疫、脂肪炎症和脂肪生成、压力性胰腺炎、肠道蠕动和结肠炎等多种生理病理过程。Piezo2则是初级感觉神经元和感受器细胞（如Merkel细胞）上的机械力感知受体，介导轻微触觉、触摸痛、本体感觉、呼吸道伸展和肺膨胀、血压反射弧调控（连同Piezo1）、低阈值膀胱伸展和尿道排尿等生理病理功能。
图4. TRPV1和Piezo2的生理功能
发现了受体基因，除了要知道它们干什么，还需要知道它们怎么干，即温度和机械力受体是如何感知温度和机械力的，这也是诸多生物物理学家和结构生物学家关注的焦点。比如David Julius课题组就和同样在加州大学旧金山分校的冷冻电镜专家程亦凡教授的课题组合作解析了诸多TRP通道的电镜结构（图5），包括2013年发表在Nature上的两篇震撼了整个学术圈的TRPV1冷冻电镜结构工作【7,8】，笔者认为，正是这两篇论文，向学术大圈（而非电镜小圈）展现了电镜的power，宣告了结构生物学电镜时代的到来。因此，这次也有一些人为程亦凡教授喊屈，觉得如果发的是化学奖，也许他就有机会了，当然这个就见仁见智了。
Piezo蛋白的结构研究也是热点，除了Ardem Patapoutian实验室本身在和同在Scripps研究所的结构生物学专家Andrew B Ward教授的实验室合作之外，因解析钾通道结构获得2003年诺贝尔化学奖的美国洛克菲勒大学的Roderick Mackinnon教授的实验室也对这个领域兴致盎然。不过目前这个领域占据制高点的是清华大学药学院的肖百龙教授（图6，曾经也是Ardem Patapoutian的博后，首次证明Piezo编码的是一类新型离子通道）的课题组，最早的Piezo1和Piezo2冷冻电镜结构，都来自其与其合作者的实验室（2015年肖百龙教授和杨茂君教授合作解析了Piezo1 的结构发表在Nature上）。他们在结构解析的基础上，利用电生理膜片钳、生化、药理学等研究手段对其结构功能关系进行了深入系统的研究，创新性提出了Piezo通道进行机械门控的功能区模块化作用机制假说、杠杆作用机制假说、双门控作用机制假说、以及门塞和闩锁作用机制假说，不仅有力驱动了对Piezo通道这类全新离子通道家族的深入理解，也为基于Piezo离子通道的新型药物与技术的开发奠定了坚实的基础【9】。
最后，虽然Piezo分子的发现非常让人兴奋，从发现基因到获得诺奖，只有短短的11年，但这只是生物体感知机械力刺激的冰山一角。比如内耳毛细胞上感知机械力刺激的听觉和平衡觉受体就是另一类蛋白，TMC1/2【10】，而在证明TMC1/2是一类新型机械转导离子通道的过程中，复旦大学的闫致强教授（现在在深圳湾实验室）与其合作者实验室去年发表在Neuron的研究工作发挥了关键作用（Neuron | 闫致强团队确立听觉首要机械力门控离子通道，五种感觉受体的最后一个谜团被解开）【11】。目前，关于TMC蛋白是如何工作来介导听觉和平衡觉的，依然不甚清楚（因此笔者认为，听觉受体研究获得诺奖尚需时日）。此外，TMC家族蛋白，是否会像Piezo蛋白一样，在不同的组织与细胞里参与各种机械力感知相关的生理病理过程，目前也是未知。近年来，Ardem Patapoutian实验室也在关注一类新型的机械敏感离子通道，OSCA/TMEM63蛋白家族【12】。这类蛋白最初在植物里发现，可以感受渗透压【13】；去年南京大学的石云教授课题组发现哺乳动物的TMEM63B蛋白，也可以作为渗透压感受器，对于维系内耳外毛细胞的生存以及正常听觉至关重要【14】。也正是因为我们目前对于机械力感知的理解和认识依然还很肤浅，这次中国脑计划里特意开设了“机械力感知的分子细胞与神经机制”方向，希望可以助力中国科学家们继续探索机械力感知的星辰大海，让我们拭目以待这个领域更多的原创性工作会来自中国。
参考文献